Музеят е открит на 1 януари 1904 г. като музейна сбирка към мъжката гимназия “Княз Борис I”. Сбирката прераства в градски музей през 1937 г. Музеят става държавен през 1949 г. През 1952 г. е обявен за окръжен музей, а от юли 2000 г. е регионален. Фондът на музея съдържа 130 000 бр. културни ценности. Развива своята дейност по отношение на опазването и експонирането на движимите културни ценности, материалното и нематериално културно наследство, проучването на историята и природата на Североизточна България.
Сега Регионален исторически музей – Русе представя седем експозиции, от които три на открито – Римска крепост Сексагинта Приста, Ивановски скални църкви и Средновековен град Червен.
